Wieś wzmiankowana po raz pierwszy w dokumentach z roku 1580. Lokowana na prawie wołoskim,  powstała na południowych gruntach Stuposian. Nazwę wsi wywodzi się z ukraińskiego  ustje riky – pol. ujście rzeki, miejsce, gdzie rzeka wpada do drugiej. W Ustrzykach do potoku Wołosatego wpadają potoki Terebowiec i Rzeczyca. Drugi człon nazwy został dodany w XVII wieku, kiedy wieś należała do rodu Ustrzyckich. Przez wieś prowadził ważny szlak wiodący od Stuposian na  Węgry. Przez pewien czas Ustrzyki należały do roku Dwernickich, a następnie przeszły w ręce Ustrzyckich. Dzięki staraniom Macieja Stanisława z Unichowa Ustrzyckiego, posła na sejm walny, 1667 Ustrzyki górne stały się własnością królewską  i weszły w skład niegrodowego starostwa krośnieńskiego  obejmującego 32 wsie i 2 miasta. Starostowie dzierżawili poszczególne wsie posesorom. W ten sposób Ustrzykami Górnymi zarządzali Aleksander Kotecki, Stanisław Kopistyński i Jan Białoskórski. W roku 1777 wieś przejęli pod zarząd państwowy Austryjacy.

Już w 1933 istniał w Ustrzykach posterunek Straży Celnej. Podczas II wiejscy światowej wieś trafiła pod okupację niemiecką. Okupanci zorganizowali tu m.in. wypał węgla drzewnego i produkcję klocków bukowych z których pozyskiwano gaz drzewny do silników. W roku 1946 większość mieszkańców wysiedlono do ZSRR. Pozostała zabudowa została spalona przez UPA. Ostateczny kres wsi przyniosła Akcja „Wisła”, po której we wsi nie został ani jeden mieszkaniec.

 W latach 50-tych w Ustrzykach istniała tylko placówka WOP. W kolejnym dziesięcioleciu zaczęły powstawać pierwsze domy pracowników leśnych. Później wniesiono słynną restaurację „Pulpit”(już nieistniejąca) , budynek dyrekcji BdPN, kilka sklepów i kościół. Obecnie funkcjonuje tam także Strażnica Straży Granicznej, Stacja GOPR, Hotel Górski, camping PTTK i kilka stałych i sezonowych punktów gastronomicznych. Dziś Ustrzyki to bogata baza noclegowa oraz idealne miejsce wypadowe na szlaki w najwyższe partie Bieszczadów.